REFINE

Critères d’admission :

- Diagnostic de myélofibrose primitive à risque intermédiaire-2 ou élevé, de myélofibrose post-polycythémie vraie ou de myélofibrose post thrombocythémie essentielle

- Ne pas souhaiter recevoir une greffe de cellules souches ou ne pas être admissible à en recevoir une (en raison de l’âge, de maladies concomitantes, d’une incapacité à recevoir une greffe d’un donneur non apparenté ou d’un donneur non compatible) au moment de l’inscription à l’étude

- Indice fonctionnel de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2

- Traitement antérieur devant répondre à au moins un des critères suivants :

- Traitement antérieur ou en cours par le ruxolitinib et aucun antécédent de traitement par un inhibiteur de protéine à bromodomaine et à domaine extraterminal (BET) ou un autre inhibiteur de Janus Kinase 2 (JAK-2), et répondant à l’ensemble des critères suivants :

- Traitement par le ruxolitinib devant répondre à au moins un des critères suivants :

- Traitement par le ruxolitinib de ≥ 24 semaines, associé à un manque d’efficacité défini comme une réponse de la rate insatisfaisante (réfractaire) ou une perte de réponse de la rate ou de maîtrise des symptômes après avoir d’abord obtenu une réponse au traitement (récidive)

- Traitement par le ruxolitinib de moins de 24 semaines et progression documentée de la maladie selon les évaluations de la rate, conformément aux critères définis dans le protocole

- Traitement antérieur ou en cours par le ruxolitinib pendant ≥ 28 jours, avec intolérance exigeant une transfusion de globules rouges (au moins 2 unités par mois pendant 2 mois) pendant le traitement par une dose totale quotidienne de ruxolitinib ≥ 30 mg qui ne peut être réduite davantage, car cela entraînerait un manque d’efficacité

- En cas de traitement par le ruxolitinib au moment de la sélection, ce médicament doit être administré à une dose stable ≥ 10 mg 2 fois par jour depuis ≥ 4 semaines au moment de la première dose de navitoclax.

- Présence d’au moins 2 symptômes d’un score ≥ 3 ou un score total ≥ 12, selon le formulaire d’évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF – Myelofibrosis Symptom Assessment Form), version 4.0, lors d’au moins 4 des 7 jours de la période de sélection, avant l’administration du médicament à l’étude; OU

- Traitement antérieur par un inhibiteur de Janus Kinase 2 (JAK-2) et répondre à l’un des critères suivants :

- Antécédents de traitement par un inhibiteur de JAK-2 pendant au moins 12 semaines

- Antécédents de traitement par un inhibiteur de JAK-2 pendant ≥ 28 jours, compliqué soit par l’apparition de la nécessité de procéder à la transfusion de globules rouges (au moins 2 unités par mois pendant 2 mois) OU d’un effet indésirable de grade ≥ 3 (thrombocytopénie, anémie, hématome et [ou] hémorragie) pendant le traitement par l’inhibiteur de JAK-2; OU

- Aucun antécédent de traitement par un inhibiteur de JAK-2 ou un inhibiteur des protéines BET :

- Présence d’au moins 2 symptômes d’un score ≥ 3 ou un score total ≥ 12, selon le formulaire d’évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF), version 4.0, lors d’au moins 4 des 7 jours de la période de sélection, avant l’administration du médicament à l’étude

- Splénomégalie, conformément au protocole

- Résultats adéquats aux analyses de laboratoire évaluant les fonctions hépatique, rénale et médullaire, conformément aux valeurs définies dans le protocole

Critères d’exclusion :

- Radiothérapie de la rate dans les 6 mois précédant la sélection, ou antécédents de splénectomie

- Transformation leucémique (> 10 % de blastes dans le sang périphérique ou dans l’échantillon de moelle osseuse prélevé par biopsie)

- Traitement par des médicaments nuisant à la coagulation (y compris la warfarine) ou à la fonction plaquettaire, mis à part l’aspirine à faible dose (jusqu’à 100 mg/jour) et l’héparine de faible poids moléculaire, dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l’étude ou pendant la période de traitement de l’étude

- Traitement antérieur par un BH3 mimétique ou une greffe de cellules souches

- Participants ayant reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex. kétoconazole, clarithromycine) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (p. ex. fluconazole) dans les 14 jours précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude