REFINE

Critères d’admission :

- Participant ayant reçu un diagnostic de myélofibrose primitive à risque intermédiaire-2 ou élevé, de myélofibrose post-polycythémie vraie, ou de myélofibrose post-thrombocythémie essentielle

- Participant ne souhaitant pas recevoir une greffe de cellules souches au moment de l’inscription à l’étude ou ne devant pas être admissible à une greffe de cellules souches (en raison de l’âge, de maladies concomitantes, ou d’une incapacité à recevoir une greffe d’un donneur non apparenté ou d’un donneur non compatible)

- Score à l’indice fonctionnel de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2

- Traitement antérieur devant répondre à au moins un des critères suivants :

- Traitement passé ou en cours par le ruxolitinib et aucun antécédent de traitement par un inhibiteur de protéine à bromodomaine et à domaine extra-terminal (BET) ou un autre inhibiteur de Janus Kinase 2 (JAK-2), et répondant à l'ensemble des critères suivants :

- Traitement par le ruxolitinib devant répondre à au moins un des critères suivants :

- Traitement par le ruxolitinib de ≥ 24 semaines, associé à un manque d'efficacité défini comme une réponse de la rate insatisfaisante (réfractaire), ou une perte de réponse de la rate (récidive)

- Traitement par le ruxolitinib de moins de 24 semaines et progression documentée de la maladie pendant le traitement selon les évaluations de la rate, conformément aux critères définis dans le protocole

- Traitement par le ruxolitinib de ≥ 28 jours, avec intolérance exigeant une transfusion de globules rouges (au moins 2 unités par mois pendant 2 mois) pendant le traitement par une dose totale quotidienne de ruxolitinib ≥ 30 mg qui ne peut être réduite davantage, car cela entraînerait un manque d’efficacité

- Si le participant est traité par le ruxolitinib au moment de la sélection, ce médicament doit être administré à une dose stable ≥ 10 mg 2 fois par jour depuis ≥ 4 semaines avant la première dose de navitoclax.

- Participant présentant au moins 2 symptômes d’un score ≥ 3 ou un score total ≥ 12, selon le formulaire d’évaluation des symptômes de la myélofibrose (MFSAF), version 4.0, lors d'au moins 4 des 7 jours de la période de sélection, avant l'administration du médicament à l'étude, OU

- Traitement antérieur par un inhibiteur de Janus Kinase 2 (JAK-2) et participant répondant à l’un des critères suivants :

- Antécédents de traitement par un inhibiteur de JAK-2 pendant au moins 12 semaines

- Antécédents de traitement par un inhibiteur de JAK-2 pendant ≥ 28 jours, compliqué soit par l'apparition de la nécessité de procéder à la transfusion de globules rouges (au moins 2 unités par mois pendant 2 mois) OU d'un effet indésirable de grade ≥ 3 (thrombocytopénie, anémie, hématome et [ou] hémorragie) pendant le traitement par l'inhibiteur de JAK-2; OU

- Aucun antécédent de traitement par un inhibiteur de JAK-2 ou un inhibiteur des protéines BET

- Participant atteint de splénomégalie, conformément au protocole

- Participant devant présenter des fonctions hépatique, rénale et médullaire adéquates, conformément aux valeurs définies dans le protocole

Critères d’exclusion :

- Radiothérapie de la rate dans les 6 mois précédant la sélection, ou antécédents de splénectomie

- Transformation leucémique (> 10 % de blastes dans le sang périphérique ou dans l'échantillon de moelle osseuse prélevé par biopsie/aspiration)

- Participant recevant des médicaments nuisant à la coagulation (y compris la warfarine) ou à la fonction plaquettaire, mis à part l'aspirine à faible dose (jusqu'à 100 mg/jour) et l'héparine de faible poids moléculaire, dans les 3 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou pendant la période de traitement de l'étude

- Traitement antérieur par un BH3 mimétique ou une greffe de cellules souches

- Participant ayant reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A (p. ex., kétoconazole, clarithromycine) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (p. ex., fluconazole) dans les 14 jours précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude