GLORIOSA

Critères d’inclusion :

1. Au moins 18 ans.

2. Indice fonctionnel de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

3. Diagnostic confirmé de cancer épithélial de l’ovaire, de cancer péritonéal primaire ou de cancer de la trompe de Fallope grave de haut grade.

4. Les patientes doivent accepter de fournir un échantillon ou des lames de tissu tumoral archivés, ou subir une biopsie pour obtenir un nouvel échantillon dans le cadre d’une intervention médicale courante à faible risque pour confirmation par immunohistochimie (IHC) d’une forte expression du FRα (signalée comme « positive ») telle que déterminée à l’épreuve VENTANA FOLR1. Pour être admises à l’étude, les patientes doivent avoir confirmation d’une forte expression du FRα, définie par ≥ 75 % des cellules tumorales à la coloration membranaire à une intensité ≥ 2+ (PS2+).

5. Dépistage antérieur des gènes BRCA de la tumeur ou des mutations germinales requis pour déterminer l’admissibilité des patientes. Si cela n’a pas déjà été fait, une analyse de la tumeur ou des mutations germinales devra être effectuée avant l’admission à l’étude. Les patientes porteuses de mutations somatiques et germinales des gènes BRCA doivent avoir reçu un traitement d’entretien par un inhibiteur de la PARP après un traitement de première intention.

Remarque : Un test de dépistage des gènes BRCA de la tumeur locale ou des mutations germinales sera accepté pour la stratification. Si la patiente n’a pas fait l’objet d’un tel dépistage, on recommande l’évaluation d’un échantillon tumoral archivé pour détecter les gènes BRCA dans le tissu. Toutes les patientes ayant déjà reçu un traitement d’entretien par un inhibiteur de la PARP et/ou le bévacizumab en première intention sont admissibles.

6. Cancer ayant récidivé après une chimiothérapie à base de platine en première intention et sensible au platine, c’est-à-dire que le cancer doit avoir progressé plus de 6 mois après la dernière dose du premier traitement à base de platine.

7. Les patientes doivent être de bonnes candidates à la trithérapie à base de platine, ou recevoir actuellement ou avoir terminé un tel traitement de deuxième intention (cancer de l’ovaire sensible au platine récidivant).

8. Une fois la trithérapie terminée et avant la répartition aléatoire, les patientes doivent avoir a reçu au moins 4 et au plus 8 cycles de trithérapie à base de platine en deuxième intention, pour inclure au moins 3 cycles de bévacizumab en deuxième intention en association avec une chimiothérapie à base de platine. Si le nombre de cycles reçus est inférieur à 6 en raison d’effets toxiques, cela doit être consigné, et ces effets doivent être considérés comme étant peu susceptibles d’être liés au bévacizumab.

Remarque : Un minimum de 4 cycles de chimiothérapie d’association est requis. Si le traitement par le carboplatine, le paclitaxel, la gemcitabine ou la doxorubicine liposomale péguylée est arrêté en raison d’effets toxiques, un maximum de 4 cycles supplémentaires d’un de ces médicaments en association avec le bévacizumab est acceptable si dûment consigné.

9. Une fois la trithérapie terminée et avant la répartition aléatoire : en cas de chirurgie de réduction tumorale secondaire au cours d’un intervalle sans traitement, les patientes peuvent avoir reçu seulement 2 cycles de bévacizumab si administré en association avec les 3 derniers cycles de trithérapie à base de platine en deuxième intention. En cas de chirurgie de réduction tumorale primaire avant une trithérapie à base de platine en deuxième intention, les patientes doivent avoir reçu au moins 3 cycles de bévacizumab en association avec une chimiothérapie à base de platine après leur chirurgie et avant la répartition aléatoire.

10. Les patientes recevront (au choix du chercheur), ou doivent recevoir ou avoir reçu du paclitaxel, de la gemcitabine ou de la doxorubicine liposomale péguylée dans le cadre de la trithérapie à base de platine en deuxième intention.

11. Une fois la trithérapie terminée et avant la répartition aléatoire, les patientes doivent avoir obtenu une réponse complète, une réponse partielle ou avoir une maladie stable (selon le chercheur) en deuxième intention, afin d’être admissibles à la répartition aléatoire dans la population étudiée. Toutes les patientes subiront des examens de tomodensitométrie ou d’imagerie par résonance magnétique et des tests de dépistage du CA-125 au moins 3 semaines, mais pas plus de 8 semaines, après la dernière dose prévue de trithérapie et avant la répartition aléatoire.

12. Les patientes doivent faire l’objet d’une répartition aléatoire au plus tard 8 semaines après la dernière dose de trithérapie à base de platine en deuxième intention.

13. Une fois la trithérapie terminée et avant la répartition aléatoire, les patientes doivent satisfaire l’un des critères suivants :

1. Au moins une lésion correspondant à la définition d’une maladie mesurable selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) (mesurée par le chercheur à l’examen radiologique), et maladie stable ou réponse partielle au traitement telle que déterminée par le chercheur; ou

2. Élévation persistante du taux de CA-125 sans maladie mesurable, et maladie stable ou réponse partielle au traitement telle que déterminée par le chercheur; ou

3. Absence de signe clinique de la maladie selon l’interprétation radiographique par le chercheur et normalisation du taux de CA-125, déterminées comme étant une réponse complète.

14. Effets toxiques (grade 1 ou initial) liés à tout traitement antérieur stables ou ayant disparu (sauf l’alopécie).

15. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude (phase initiale ou traitement d’entretien) et être rétablie ou avoir des effets secondaires stables de l’intervention chirurgicale antérieure avant la première dose du traitement de l’étude.

16. Fonctions hématologique, hépatique et rénale satisfaisantes, définies comme suit :

1. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 109/L (1 500/μL) sans administration de facteur de stimulation des colonies de granulocytes ou de facteurs de croissance leucocytaire à longue durée d’action dans les 10 jours précédant le J1C1 du traitement d’entretien.

2. Nombre de plaquettes ≥ 100 × 109/L (100 000/μL) sans transfusion de plaquettes dans les 10 jours précédant le J1C1 du traitement d’entretien.

3. Taux d’hémoglobine ≥ 9,0 g/dL sans transfusion de concentré de globules rouges dans les 10 jours précédant le J1C1 du traitement d’entretien.

4. Taux de créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

5. Taux d’aspartate aminotransférase et alanine aminotransférase ≤ 3,0 fois la LSN.

6. Taux de bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la LSN (les patientes ayant un diagnostic confirmé de syndrome de Gilbert sont admissibles si la bilirubine totale est < 3,0 fois la LSN).

7. Taux d’albumine sérique ≥ 2 g/dL.

17. Volonté et capacité de signer le formulaire de consentement éclairé et d’adhérer aux exigences du protocole.

18. Les femmes en mesure de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (définies à la section 5.10.7) pendant le traitement à l’étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose.

19. Les femmes en mesure de procréer doivent obtenir un résultat négatif à un test de grossesse ≤ 4 jours avant la première dose du traitement.

Critères d’exclusion :

1. Tumeurs endométrioïdes, à cellules claires, mucineuses ou sarcomateuses, tumeurs mixtes présentant l’une ou l’autre des histologies ci-dessus ou tumeurs de l’ovaire de bas grade/à la limite de la malignité.

2. Plus d’une intention de chimiothérapie antérieure avant la trithérapie actuelle/prévue.
Les intentions de traitement antérieures contre le cancer sont calculées comme suit :

1. Les traitements néoadjuvants ± adjuvants sont considérés comme une intention de traitement s’ils constituent 1 schéma thérapeutique à part entière; sinon, ils comptent pour 2 schémas antérieurs.

2. Le traitement d’entretien (p. ex. bévacizumab, inhibiteurs de la PARP) sera considéré comme faisant partie de l’intention de traitement précédente (c.-à-d. non comptée séparément).

3. Les changements dus aux effets toxiques seront considérés comme faisant partie de l’intention de traitement en cours.

3. Progression de la maladie pendant ou après une trithérapie à base de platine.

4. Une fois la trithérapie terminée et avant la répartition aléatoire : patientes qui reçoivent une dose intermédiaire de bévacizumab après la dernière dose de trithérapie, avant la répartition aléatoire.

5. Antécédents de radiothérapie à champ étendu touchant au moins 20 % de la moelle osseuse.

6. Neuropathie périphérique de grade > 1 selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events – critères terminologiques standards pour les effets indésirables).

7. Troubles cornéens évolutifs ou chroniques; antécédents de greffe cornéenne; affections oculaires évolutives nécessitant un traitement/suivi continu, comme un glaucome non maîtrisé; dégénérescence maculaire humide liée à l’âge nécessitant des injections intravitréennes; rétinopathie diabétique évolutive avec œdème maculaire; dégénérescence maculaire; œdème papillaire et/ou une vision monoculaire.

8. Maladie grave concomitante ou infection active cliniquement pertinente, y compris, mais sans s’y limiter :

1. Hépatite B ou C active (pendant un traitement antiviral ou non)

2. Infection par le VIH

3. Infection active par le cytomégalovirus

4. Toute autre maladie infectieuse concomitante nécessitant une antibiothérapie par voie intraveineuse dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement d’entretien.
Remarque : Le test de dépistage à la sélection n’est pas requis dans les cas d’infection susmentionnés, sauf en cas d’indication clinique contraire.

9. Antécédents de sclérose en plaques ou d’autres affections démyélinisantes et/ou de syndrome de Lambert-Eaton (syndrome paranéoplasique).

10. Maladie cardiaque significative sur le plan clinique, y compris, mais sans s’y limiter :

1. Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le J1C1 du traitement d’entretien
2. Angine de poitrine instable

3. Insuffisance cardiaque congestive non maîtrisée (classe > II selon la New York Heart Association)

4. Hypertension non maîtrisée de grade ≥ 3 (selon les critères CTCAE)

5. Arythmies cardiaques non maîtrisées

11. Antécédents d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou ischémique dans les 6 mois précédant l’inscription.

12. Antécédents de cirrhose (classe B ou C de Child-Pugh).

13. Diagnostic clinique antérieur de pneumopathie interstitielle non infectieuse, y compris la pneumonite non infectieuse (sauf la pneumonite non infectieuse de grade 1 diagnostiquée 6 semaines ou moins après un traitement par un médicament immunothérapeutique utilisé contre le cancer, qui s’est résorbée selon le chercheur ou les résultats radiologiques).

14. Antécédents d’occlusion intestinale (y compris l’atteinte subocclusive) liée à une maladie sous-jacente dans les 6 mois précédant le début du traitement d’entretien de l’étude (trithérapie pour les patientes à la phase initiale).

15. Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale.

16. Abcès intra-abdominal, signe d’atteinte rectosigmoïde à l’examen pelvien, atteinte intestinale à la tomodensitométrie, ou symptômes cliniques d’occlusion intestinale dans les 4 semaines précédant la répartition aléatoire (ou dans les 4 semaines précédant le début de la trithérapie pour les patientes à la phase initiale).

17. Protéinurie cliniquement significative : rapport protéinurie/créatininurie (RPC) ≥ 1,0 ou résultat de test urinaire sur bandelette réactive ≥ 2+; les patientes ayant un RPC ≥ 1,0 ou une protéinurie ≥ 2+ devraient effectuer une collecte des urines sur 24 heures et obtenir un résultat ≤ 1 g de protéines sur 24 heures.

18. Antécédents de thromboembolie de grade 4.

19. Patientes qui ne sont pas de bonnes candidates pour recevoir le bévacizumab à 15 mg/kg au début du traitement d’entretien selon le médecin traitant.

20. Besoin de suppléments contenant des folates (p. ex. carence en folates).

21. Antécédents d’hypersensibilité aux anticorps monoclonaux.

22. Femmes enceintes ou qui allaitent.

23. Traitement antérieur par le mirvétuximab soravtansine ou d’autres médicaments ciblant le FRα.

24. Métastases du système nerveux central non traitées ou symptomatiques.

25. Antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant la signature du formulaire de consentement de l’étude.
Remarque : Les patientes ayant des tumeurs à risque négligeable de métastases ou de décès (p. ex. carcinome basocellulaire ou malpighien de la peau maîtrisé, ou carcinome in situ du col de l’utérus ou du sein) sont admissibles.

26. Antécédents connus de réaction d’hypersensibilité aux médicaments à l’étude ou à l’un de leurs excipients.